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恐懼和焦慮的神經(jīng)生物學(xué)研究
作者:admin   時間:2018-01-16

害怕是面臨威脅性情境時的情緒反應(yīng),當(dāng)害怕顯著超過了應(yīng)有的程度時稱為恐懼;在無現(xiàn)實威脅時,感到的害怕或擔(dān)心則稱為焦慮。過去曾經(jīng)認(rèn)為情緒很難用神經(jīng)科學(xué)的方法探討,而現(xiàn)在情緒已成為神經(jīng)科學(xué)的一個熱門研究課題。對恐懼和焦慮的神經(jīng)通路及發(fā)生機制的研究已獲得很大進展。這類研究是在經(jīng)典條件反射的基礎(chǔ)上,采用了新的研究方法,例如,用微電凝和微量藥物注射,引起某一特殊神經(jīng)結(jié)構(gòu)的限局性損害,然后觀察其相關(guān)的行為效應(yīng),或者用電生理學(xué)方法記錄神經(jīng)電生理改變。
 
一、經(jīng)典恐懼條件反射

這是研究恐懼的最簡單、最直接的方法。人在面臨恐懼時會發(fā)生防衛(wèi)反應(yīng),包括:(1 )行為改變,會選擇戰(zhàn)斗或逃跑;(2 )自主神經(jīng)功能改變,出現(xiàn)心跳加快、血壓升高和出汗等;(3 )神經(jīng)內(nèi)分泌改變,主要是下丘腦- 垂體- 腎上腺(hypoth-alamic-pituitary-adrenal , hPA)軸活動增強,血皮質(zhì)醇水平升高。用條件反射的方法同樣能引出類似的反應(yīng)。將中性刺激,如單調(diào)的聲音(條件刺激),與一種可引起恐懼的刺激(如電擊足部)同時給予被試動物,重復(fù)幾次之后,條件刺激也可引起被試動物出現(xiàn)類似恐懼時的行為、自主神經(jīng)和神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)。這些反應(yīng)是由恐懼直接引起的,不是習(xí)得的或條件反射性表現(xiàn)。換句話說,恐懼條件反射與反應(yīng)的習(xí)得無關(guān),而是將新的刺激與原有的反應(yīng)聯(lián)系在一起[1 ]??謶謼l件反射見于各種生物,脊椎動物的恐懼條件反射機制十分類似。證據(jù)表明,杏仁核及其投射可能是介導(dǎo)條件反射性恐懼的表達和獲得的中樞控制系統(tǒng)[1 ]。
 
二、聽驚嚇反射

 

(一)聽驚嚇反射的增強

1.恐懼增強驚嚇效應(yīng)(fear-potentiated startle effect ):突然用響亮的聲音刺激被試者可引起驚嚇反射。反射的強度可用生理指標(biāo)如眨眼(eyeblink)    測量。當(dāng)這一反射與條件反射聯(lián)合應(yīng)用時,可增強聽驚嚇反射的強度。例如,打開燈光后3 ~4 s 對被試動物給予聲音刺激,引起一般強度的驚嚇反射。當(dāng)燈光與電擊足部配對地給予被試動物,經(jīng)過幾次刺激之后,打開同樣燈光后3 ~4s 給予聲音刺激,引起的驚嚇反射的強度明顯增大。如果只給予燈光,而不予電擊足部,經(jīng)過幾次之后,單獨由聲音引起的驚嚇反射強度又恢復(fù)到原來的水平。Brown 等(1951)最先描述過恐懼增強驚嚇效應(yīng)。Falls 等[2 ]認(rèn)為,燈光與電擊足部配對刺激后,燈光引起了一種恐懼狀態(tài),這種狀態(tài)增強了反射的強度??菇箲]藥物如安定或丁螺環(huán)酮不但可減輕人的恐懼反應(yīng),也可減弱燈光引起的驚嚇效應(yīng)。
   

Davis 等[3 ]認(rèn)為,燈光與電擊足部引起的驚嚇反應(yīng)增強是一種刺激特異性恐懼。

2.光增強驚嚇效應(yīng)(light-enhanced startle effect ):打開強光后5 ~20 s給予聲音刺激,引出的驚嚇反射強度也增大,稱為光增強驚嚇效應(yīng)。這一效應(yīng)可由預(yù)先給予丁螺環(huán)酮或利眠寧而減弱。表明驚嚇反射的增強是一種由非條件反射引起的焦慮或敏感狀態(tài)[4 ]。這一效應(yīng)有種屬差異,例如夜間活動動物(如大鼠)比晝間活動動物更怕光。人在黑暗中驚嚇反射增強,如很多人在突然關(guān)閉燈光時感到更焦慮,尤其是那些年幼時害怕黑暗的人。創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙患者在黑暗中的驚嚇反射也明顯增強。


3.促皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin-releasing hormone , CRH)增強驚嚇效應(yīng):腦室內(nèi)給予CRH 可引起類似于恐懼和焦慮時的行為和神經(jīng)內(nèi)分泌效應(yīng);而給予CRH 拮抗劑α- 螺旋CRH9-41 后,可阻斷應(yīng)激原或條件性恐懼引起的行為和神經(jīng)內(nèi)分泌效應(yīng)[3 ]。Swerdlow等[5 ]報道,腦室內(nèi)給予CRH 所增強的聽驚嚇反射可由利眠寧阻滯。提示CRH 對驚嚇反射的效應(yīng)是這種多肽激素引起的焦慮效應(yīng),這是非條件性焦慮效應(yīng)的另一類例子。
 
(二)聽驚嚇反射的神經(jīng)通路

 

驚嚇反射屬非條件反射。根據(jù)腓腸肌電圖測定,聽驚嚇反射的潛伏期為8 ms.這表明它是一個由簡單神經(jīng)通路介導(dǎo)的反射。Davis 等[6 ]最初認(rèn)為,介導(dǎo)聽驚嚇反射的神經(jīng)通路有四組突觸:耳蝸神經(jīng)腹核、外側(cè)丘系腹側(cè)核的腹內(nèi)側(cè)區(qū)、橋腦尾側(cè)網(wǎng)狀核,以及面運動神經(jīng)或脊髓前角運動神經(jīng)元。后來的研究表明,外側(cè)丘系腹側(cè)核的腹內(nèi)側(cè)區(qū)不存在聽驚嚇神經(jīng)通路的突觸。其證據(jù)有:(1 )用N-甲基-D- 門冬氨酸(N-methyl-D-aspartate, nMDA )損害橋腦尾側(cè)網(wǎng)狀核細(xì)胞體,可使聽驚嚇反射完全消失;而損害外側(cè)丘系腹側(cè)核或腹內(nèi)側(cè)區(qū)則不消失[7]。(2 )用NMDA受體拮抗劑DL-2- 氨基-5- 磷酸戊酸注射到外側(cè)丘系腹側(cè)區(qū)使驚嚇反射降低,而用上述劑量的1/60注射到橋腦尾側(cè)網(wǎng)狀核可使驚嚇反射減少80%~90% [8 ]。(3 )用小劑量非NMDA受體拮抗劑6-氰-7- 硝基喹惡啉注射到橋腦尾側(cè)網(wǎng)狀核,也使聽驚嚇反應(yīng)降低,注射到外側(cè)丘系腹內(nèi)側(cè)則無效[9 ]。因此,聽驚嚇反射的通路由三級神經(jīng)元組成:耳蝸根神經(jīng)元、橋腦尾側(cè)網(wǎng)狀核神經(jīng)元和面運動神經(jīng)核或脊髓前角的運動神經(jīng)元。
  
三、恐懼條件反射的神經(jīng)通路
   

條件反射含有習(xí)得成分,有高級神經(jīng)中樞參與。不同的刺激,如聽、視和嗅刺激都可用作條件刺激。如上所述,聽刺激沿聽神經(jīng)到耳蝸根神經(jīng)核,經(jīng)外側(cè)丘系到達內(nèi)側(cè)膝狀體內(nèi)的丘腦核(引起驚嚇反射的信息需傳到橋腦尾側(cè)網(wǎng)狀核),再由丘腦核傳到兩個不同的靶區(qū)——杏仁核和聽皮質(zhì)區(qū),而到達聽皮質(zhì)區(qū)的信息最后也投射到杏仁核。推測丘腦核向杏仁核提供的信息迅速,但不精確;而由聽皮質(zhì)提供給杏仁核的信息雖稍有延遲,但更為精確。因此,杏仁核是恐懼信息處理和恐懼習(xí)得的關(guān)鍵部位[1 ]。
 
四、杏仁核回路[1 ]
   

解剖學(xué)和生理學(xué)研究提示,杏仁外側(cè)核(lateral nucleus of amygdala ,LA)是丘腦和皮質(zhì)聽傳入的主要終止部位。事實上,LA的每個神經(jīng)元都接受來自聽丘腦和皮質(zhì)的會聚性傳入。此外,杏仁中央核(central nucleus of amygdala,CEA )似與控制條件反射反應(yīng)的運動系統(tǒng)密切接觸,即CEA 控制防衛(wèi)反應(yīng)的表達,包括行為反應(yīng)、自主神經(jīng)反應(yīng)和HPA 軸反應(yīng)。損害下丘腦外側(cè)影響交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(如血壓改變),損害中央灰質(zhì)則影響條件性行為反應(yīng)(如僵住)。
   

 信息從LA到CEA 是通過杏仁核內(nèi)部回路。到達LA的傳入信息分配到基底核(basal nucleus , B)、附屬基底核(accessory basal nucleus ,AB )和CEA ,小部分也到其它幾個區(qū),B 和AB的傳入再投射到CEA.損害LA和CEA (不損害其它核),可阻斷對音調(diào)條件刺激的恐懼條件反射,提示由LA到CEA 的直接投射就足以介導(dǎo)條件反射。
       

對杏仁核內(nèi)部回路的研究仍在深入。解剖學(xué)和生理學(xué)研究提示,聽信息主要由LA的背側(cè)亞核接受;內(nèi)側(cè)亞核接受來自背側(cè)亞核的信息,并發(fā)出LA的大部分杏仁核內(nèi)的聯(lián)系。杏仁核的其它核也有類似情況。因此,如果要想了解杏仁核如何處理信息,需要在亞核水平進行研究。

五、杏仁中央核和終紋床核在恐懼和焦慮中的不同作用[3 ]
   

CEA 和終紋床核(bed nucleus of stria terminalis , BST)有十分類似的傳入和傳出聯(lián)系:它們接受來自杏仁基底外側(cè)核的被處理過的感覺信息,都投射到參與介導(dǎo)恐懼和焦慮的特異性癥狀和體征的下丘腦和腦干等部位。而Davis等[3 ]卻發(fā)現(xiàn),這兩個結(jié)構(gòu)在刺激特異性恐懼(恐懼增強驚嚇效應(yīng))、焦慮或敏感狀態(tài)(光增強驚嚇效應(yīng))和多肽引起的非條件性焦慮效應(yīng)(CRH 增強驚嚇效應(yīng))中的作用有明顯區(qū)別:損害CEA 可以完全阻斷刺激特異性恐懼,但對焦慮或敏感狀態(tài)及非條件性焦慮效應(yīng)無影響;損害BST 明顯減弱焦慮或敏感以及非條件性焦慮效應(yīng),但不影響刺激特異性恐懼。因此,BST 可能是負(fù)責(zé)處理類似焦慮信號的系統(tǒng);CEA 參與處理恐懼,或許部分參與了焦慮。

   

綜上所述,參與介導(dǎo)恐懼的神經(jīng)回路有:恐懼刺激信息傳入丘腦和相應(yīng)皮質(zhì),然后輸入LA,經(jīng)復(fù)雜的杏仁核內(nèi)部回路處理后,由CEA 輸出到下丘腦和腦干的有關(guān)神經(jīng)核,由它們調(diào)節(jié)機體對恐懼刺激的生理和行為反應(yīng)。焦慮可能有類似的神經(jīng)回路。它們的差異在于:BST 可能主要負(fù)責(zé)處理焦慮信息,而杏仁核主要負(fù)責(zé)處理恐懼信息;另一差異可能在神經(jīng)生化方面。如果能發(fā)現(xiàn)杏仁核和BST 之間的神經(jīng)生化差異,人們就能設(shè)計出新的更有效的藥物治療焦慮和恐懼。

 

  

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武漢一鴻科技有限公司動物聲音震驚反射實驗系統(tǒng) Startle Reflex System具有完善的結(jié)構(gòu)和功能,能進行常規(guī)的驚嚇實驗,包括習(xí)慣性研究Habituation、前脈沖抑制pre-pulse inhibition(ppi)、 恐懼增強驚嚇fear-potentiated startle等實驗都能很容易的完成。