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隨著老齡社會的到來，有關(guān)老年病治療藥物的開發(fā)成為一個熱點，其中老年性癡呆治療或改善學習記憶的藥物就是其中一個例子，該方面的新藥申報品種日漸增多。從國內(nèi)外的研究現(xiàn)狀看尚無真正能治療“癡呆”的藥物，目前已上市的或開發(fā)過程中的藥物主要是改變癡呆的學習記憶功能，其臨床定位也主要為改善癡呆患者的學習記憶功能。 在非臨床有效性研究過程中，主要采用行為學試驗研究藥物對動物學習記憶功能的影響。人和動物的內(nèi)部心理過程是無法直接觀察到的，只能根據(jù)可觀察到的刺激反應來推測腦內(nèi)發(fā)生的過程，對腦內(nèi)記憶過程的研究只能從人類或動物學習或執(zhí)行某項任務后間隔一定時間，測量他們的操作成績或反應時間來衡量這些過程的編碼形式、貯存量、保持時間和它們所依賴的條件等等 [醫(yī)學教育網(wǎng)整理發(fā)布]。學習、記憶實驗方法的基礎(chǔ)是條件反射，各種各樣的方法均由此衍化出來。目前已經(jīng)建立了大量的學習記憶研究的行為學方法，各有優(yōu)缺點?，F(xiàn)將常用的動物學習、記憶實驗方法簡述如下。
一、抑制性（被動）回避
在記憶研究中，一個最重要的動物模型就是抑制模仿活動或?qū)W習習慣。被動回避實驗通過動物學會去掉某種特定的行為而逃避某種討厭的事情。
1. 跳臺實驗 原理：在一個開闊的空間，動物大部分時間都在邊緣與角落里活動。在方形空間中心設(shè)置一個高的平臺，底部鋪以銅柵，銅柵通電。當把動物放在平臺上時，它幾乎立即跳下平臺，并向四周進行探索。如果動物跳下平臺時受到電擊，其正常反應是跳回平臺以躲避傷害性刺激。多數(shù)動物可能再次或多次跳至銅柵上，受到電擊后又迅速跳回平臺。 觀察指標：首次跳下平臺的潛伏期、一定時間內(nèi)受電擊的次數(shù)（錯誤次數(shù)），24小時后受電擊的動物數(shù)、第一次跳下平臺的潛伏期和一定時間內(nèi)的錯誤總數(shù)。 優(yōu)缺點：簡便易行，根據(jù)試驗設(shè)備的不同，一次可同時試驗多只動物，可實現(xiàn)組間平行操作。既可觀察藥物對記憶過程的影響，也可觀察對學習的影響。有較高的敏感性，尤適合于藥物初篩。缺點是動物的回避性反應差異較大，因此需要檢測大量的動物。如需減少差異或少用動物，可對動物進行預選或按學習成績好壞分檔次進行試驗。
2. 避暗實驗 原理：利用小鼠或大鼠具有趨暗避明的習性設(shè)計的裝置，一半是暗室，一半是明室，中間有一小洞相連。暗室底部鋪有通電的銅柵。動物進入暗室即受到電擊。 觀察指標：首次受電擊的潛伏期、24小時后進入暗室的動物數(shù)、潛伏期、一定時間內(nèi)受電擊的次數(shù)。 優(yōu)缺點：簡便易行。根據(jù)需要設(shè)計反應箱的多少，同時訓練多個動物，可實現(xiàn)組間平行操作。以潛伏期作為指標，動物間的差異小于跳臺法。對記憶過程特別是對記憶再現(xiàn)有較高的敏感性。缺點是動物的回避性反應差異較大，因此需要檢測大量的動物。如需減少差異或少用動物，可對動物進行預選或按學習成績好壞分檔次進行試驗。
3. 兩室實驗 原理：嚙齒類動物在一個開闊的領(lǐng)域，喜歡進入墻壁內(nèi)的任一凹陷處并藏在那里。將它們放在一個大盒子里，盒子通過一個小口與一個小暗室相連，動物可以迅速發(fā)現(xiàn)暗室的入口并進入到暗室中，然后它大部分時間都呆在暗室中。記錄動物呆在明室和暗室中的時間，第一次進入到暗室所需的時間（潛伏期），并將動物從一個室進入到另一個室的次數(shù)作為一個輔助指標。 觀察指標：動物在大室與小室內(nèi)的時間。 優(yōu)缺點：簡便易行，適用于初篩藥物。缺點是動物的回避性反應差異較大，因此需要檢測大量的動物。
4.向上回避實驗 原理：許多種類動物都具有向上性，即將動物放在傾斜的表面時，動物有向高處定向移動的趨勢。當把大鼠或小鼠一頭朝下放在斜板上，它們一定會轉(zhuǎn)過頭，迅速地向上爬。 觀察指標：潛伏期。 優(yōu)缺點：向上回避實驗為現(xiàn)有的抑制性（被動）回避方法提供了一個有用的補充形式。它最大的優(yōu)點是可以用于藥物或手術(shù)導致的感覺—運動協(xié)調(diào)能力減弱的動物，而其他的抑制性（被動）回避方法對這些動物可能都不適合。
二、主動回避實驗
主動回避學習是一種基本的行為現(xiàn)象。正如在其他行為學儀器條件下動物通過對厭惡刺激前的條件刺激作出適當?shù)姆磻?，從而學會控制非條件刺激的應用?；乇軐W習的第一步通常是逃避，由此成為終止非條件刺激的一個反應。研究者認為主動回避實驗主要反應了動物的非陳述記憶的能力。
1.跑道回避 原理：在簡單的回避環(huán)境條件中，加以有特征的使動物逃避危害的難度。直接的回避環(huán)境為一個固定的動物可以穿過的斜坡。動物在規(guī)定的時間內(nèi)到達安全區(qū)以后，就可以避免受到電刺激。 觀察指標：動物在第一天訓練和第二天測試的兩天中到達安全區(qū)域所需要的時間，及錯誤次數(shù)（未能到達安全區(qū)）。 優(yōu)缺點：簡單易行，但動物的反應差異性較大，只能用于初篩實驗。
1. T型迷宮實驗 原理：最簡單的辨識學習是動物對兩個對稱刺激的區(qū)別，刺激強度不同可以引起對稱刺激結(jié)果的不同。T型迷宮實驗的方式很多。 觀察指標：動物完成實驗所需的時間、每次探索和前一次不同臂的比例。 優(yōu)缺點：優(yōu)點是T型迷宮未提供獎懲條件，完全是利用動物探索的天性，因此能最大可能的減少影響實驗結(jié)果的混雜因素。缺點是嚙齒動物有天生的偏側(cè)優(yōu)勢，即動物在T型迷宮中更偏向于一邊走（左邊或右邊），而且這種現(xiàn)象存在種系差異以及性別差異。 由于動物每次轉(zhuǎn)換探索方向時都需要記住前一次探索過的方向，因此T型迷宮實驗能很好的測驗動物的工作記憶，從而測定動物的空間記憶能力。和T型迷宮類似的還有Y型迷宮，其實驗的設(shè)計原理和實驗方案和Y型迷宮都十分相似，只是把迷宮的形狀由T型換成Y型。
2. Barnes迷宮實驗 原理：動物利用提供的視覺參考物，有效確定躲避場所的臂所在的部。Barnes迷宮由一個圓形平臺構(gòu)成，在平臺的周邊，布滿了很多穿透平臺的小洞。平臺的直徑、厚度以及洞口寬度根據(jù)實驗動物不同而不同。洞口數(shù)目由實驗者習慣而定，一般為10到30個。在其中一個洞的底部放置有一個盒子，作為實驗動物的躲避場所；其它洞的底部是空的，試驗動物無法進入其中。實驗場所和其它迷宮實驗場所類似，要求能給實驗動物提供視覺參考物。實驗方案根據(jù)實驗者的習慣以及不同的實驗要求而定，每次訓練后都用70%的酒精進行清洗，并變換正確的洞口，但洞口的空間位置不變，以防止動物通過嗅覺而找到洞口。Barnes迷宮一般采用強光、噪聲以及風吹等刺激作為實驗動物進入躲避洞口的動機。 觀察指標：測定動物對于目標的空間記憶能力。實驗時把實驗動物放置在高臺的中央，記錄實驗動物找到正確洞口的時間，以及進入錯誤洞口的次數(shù)以反應動物的空間參考記憶能力。也可以通過記錄動物重復進入錯誤的洞口數(shù)來測量動物的工作記憶。 優(yōu)點：不需要食物剝奪和足底電擊，因此對動物的應激較小。實驗對于動物的體力要求很小，能最低限度的減少因年齡因素所致的體力下降對實驗結(jié)果的影響。實驗所需時間較少，整個實驗能在7~17 天內(nèi)完成。能防止動物憑借氣味來完成實驗。
3. 放射狀迷宮實驗 原理：大鼠利用房間內(nèi)遠側(cè)線索所提供的信息，可以有效地確定放置食物的臂所在部位。放射狀臂形迷宮可以用于大鼠空間參照記憶和工作記憶的研究。參照記憶過程中，信息在許多期間/天內(nèi)都是有用的，并且通常在整個實驗期間都是需要的。而工作記憶過程與參照記憶過程不同，它只有一個主要但暫時的信息，由于迷宮內(nèi)所提供的信息（臂內(nèi)誘餌）僅對一個實驗期間有用，而對后續(xù)實驗無用，大鼠必須記住在延遲間隔期內(nèi)（分鐘到小時）內(nèi)的信息。在臂形迷宮中作出正確選擇以食物作為獎賞。 優(yōu)缺點：適合于測量動物的工作記憶和空間參考記憶，并且其重復測量的穩(wěn)定性較好。但有些藥物（苯丙胺），可以影響下丘腦功能或造成食欲缺乏，影響迷宮中所采用的食欲動機，因此動物就不能很好的完成迷宮實驗。
4. Morris水迷宮實驗 原理：一種小鼠、大鼠能夠?qū)W會在水箱內(nèi)游泳并找到藏在水下逃避平臺的實驗方法。由于沒有任何可接近的線索以標志平臺的位置，所以動物的有效定位能力需應用水箱外的結(jié)構(gòu)作為線索。迷宮由圓形水池、自動攝像及分析系統(tǒng)兩部分組成，圖像自動采集和處理系統(tǒng)主要由攝像機、計算機、圖像監(jiān)視器組成，動物入水后啟動監(jiān)測裝置，記錄動物運動軌跡，試驗完畢自動分析報告相關(guān)參數(shù)。 檢測指標：實驗程序包括：（1）定位航行實驗（place navigation），用于測量小鼠對水迷宮學習和記憶的獲取能力。實驗歷時4天，上、下午各訓練1次，共計8次。實驗觀察和記錄小鼠尋找并爬上平臺的路線圖及所需時間，即記錄其潛伏期和游泳速度。（2）空間搜索實驗（spatial probe test），用于測量學會尋找平臺后，對平臺空間位置記憶的保持能力。定位航行實驗結(jié)束后，撤去平臺，從同一個入水點放入水中，測其第一次到達原平臺位置的時間、穿越原平臺的次數(shù)。 優(yōu)缺點：Morris水迷宮是目前世界公認的較為客觀的學習記憶功能評價方法。利用Morris水迷宮檢測空間記憶學習能力。水迷宮與放射臂狀迷宮相比較的主要優(yōu)越性在于①在水迷宮中，動物訓練所需的時間較短（1周），而臂形迷宮則需要幾周的訓練時間；②迷宮內(nèi)的線索，例如氣味可以被消除掉；③大的劑量-效應研究可以在一周內(nèi)進行；④可以利用計算機建立圖像自動采集和分析系統(tǒng)，這就能根據(jù)所采集的數(shù)據(jù)，制成相應的直方圖和運行軌跡圖，便于研究者對實驗結(jié)果作進一步分析和討論，用來研究有關(guān)大鼠運動或動機問題；⑤動物在實驗中可以不禁食。從理論上講，水迷宮實驗是一個厭惡驅(qū)動的實驗而臂形迷宮實驗是食欲驅(qū)動的實驗。
武漢一鴻科技有限公司設(shè)計制作的水迷宮實驗裝置
四、結(jié)語 目前對于學習記憶的研究進展十分迅速，各種學習記憶的理論不斷涌現(xiàn)。按照這些理論而設(shè)計的動物模型也不斷出現(xiàn)。而各種先進實驗技術(shù)如神經(jīng)電生理技術(shù)的LTP、ERP和腦成像技術(shù)的fMRI都被應用于學習記憶的研究中，給學習記憶的研究開辟了一條新的途徑。因此，如何把傳統(tǒng)的行為學研究方法和最新的研究技術(shù)相結(jié)合，為學習記憶的研究提供更廣闊的思路是今后進行學習記憶的行為學研究的發(fā)展方向。
武漢一鴻科技有限公司設(shè)計制作的多種行為學實驗產(chǎn)品
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